Han pasado seis años desde que Bellamy, Monty, Raven, Murphy, Harper, Emori y Echo abandonaron la Tierra, regresando al Arca, dejando a Clarke atrás. Creían que Clarke estaba muerta a causa del Praimfaya, pero la sangre negra surtió efecto y pudo vencer la radiación. En el Arca, aún no han encontrado la forma de bajar a la Tierra, en cambio; Octavia, Abby, Marcus, Jaha e Indra, junto a las 1200 personas refugiadas en el búnker, no encuentran la forma de subir a la superficie. Eventualmente ambos grupos logran llegar a la superficie. Clarke conoce a Madi, que al igual que ella es sangre negra, con quien mantiene una relación muy cercana. Se revela que la nave que llegó a la Tierra al final de la cuarta temporada tiene tripulantes de años anteriores al primer apocalipsis, y estuvieron en hipersueño. Después de haberse formado varias alianzas; Wonkru finalmente tiene el pase asegurado al Eden (única lugar habitable), pero un tripulante de Eligus destruye el valle, lanzando una bomba de Hitolidio en el. Todos deben abandonar la tierra, que es destruida por tercera vez y de forma definitiva. Los sobrevivientes abandonan la Tierra y son enviados a un nuevo planeta.

La celebración por la derrota de A.L.I.E. dura poco cuando Clarke revela que dentro seis meses las plantas nucleares restantes estarán a punto de colapsar y por ende la explosión exterminaría la vida en el planeta, siendo este evento conocido como Praimfaya. Mientras tanto, la Nación de Hielo busca tomar Polis y exterminar a los habitantes de Arkadia ya que cree que ellos son los responsables de la destrucción causada por A.L.I.E. Clarke y los otros buscan maneras de sobrevivir a la ola de radiación. Tras descubrir que los Sangre Oscura (descendientes de Beca, la creadora de A.L.I.E) pueden metabolizar la radiación con mayor eficacia, los Skaikru intentan crear un suero que le permitiría sobrevivir a todos, pero fallan. Encuentran un búnker que podría contener 1200 personas por 5 años. Cada uno de los 12 clanes eligen a aquellos que permanecerán en el búnker. Un pequeño grupo vuelve a lo que queda del Arca. Seis años y siete días después de Praimfaya, Clarke y una niña, llamada Madi, se convierten en las únicas sobrevivientes, quienes son testigos de la llegada de una nave a la Tierra bajo el nombre Corporación Eligius.

En la tercera temporada, el Campamento Jaha es renombrado a «Arkadia». Se mantienen en paz con los terrestres durante unos meses, pero sufre un cambio cuando Pike, un antiguo maestro es elegido canciller y empieza una guerra con los terrestres. Se releva que una inteligencia artificial llamada A.L.I.E. fue la responsable de lanzar los misiles que destruyeron a la Tierra. La inteligencia artificial sigue activa y toma el control mental de la mayoría de las personas de Arkadia y de Polis, la capital de los terrestres. Al final de la temporada, Clarke logra destruir a A.L.I.E.

En la segunda temporada, solo 48 de los 100 sobrevivieron, y la mayoría fueron capturados y llevados a Mount Weather. Eventualmente se releva que los montañeses están haciendo transfusiones de sangre con terrestres capturados como un tratamiento contra la radiación. Unos exámenes médicos en los 100 demuestran que son más resistentes a la radiación, y que su médula ósea les permitirá a los montañeses vivir en el exterior. Los habitantes del Arca decidieron enviarla a la Tierra, dividiéndose en las 12 estaciones originales y cayendo en diferentes puntos del planeta. Junto con los terrestres forman una alianza para salvar a sus miembros. La estación Alpha se convierte en el principal establecimiento de los del espacio, llamado «Campamento Jaha».

Hace noventa y siete años, la Tierra fue destruida por una guerra nuclear. Solo cuatrocientas personas lograron salvarse en doce naves estaciones espaciales que se encontraban en el espacio. En el presente, las doce naves están conectadas como una sola llamada El Arca, que ha visto incrementar su población a casi cuatro mil personas, lo que ha derivado en la escasez de alimentos. Las autoridades del Arca han tomado medidas como el control de natalidad y la pena de muerte para garantizar su supervivencia. En secreto, han enviado a un grupo de cien jóvenes delincuentes a la Tierra para averiguar si el planeta es habitable nuevamente. Los jóvenes descubren que algunas personas en la Tierra sobrevivieron el apocalipsis: los terrestres, que conforman diferentes clanes; los destripadores, otro grupo de terrestre que se volvieron caníbales y los montañeses, que viven en Mount Weather y que son descendientes de aquellos que se encerraron antes del apocalipsis. Bajo el liderazgo de Clarke y Bellamy, los 100 intentan sobrevivir a las duras condiciones de la superficie, batallar hóstilmente contra los terrestres y comunicarse con el Arca.